El fresat CNC és adequat per a una varietat de materials, inclosos materials metàl·lics i no{0}}metalls.
Els materials metàl·lics comuns inclouen aliatges d'alumini, acer inoxidable, acer al carboni i aliatges de titani. Els aliatges d'alumini es troben entre els materials més utilitzats pel seu pes lleuger i la seva facilitat de mecanitzat. Els aliatges de titani s'utilitzen freqüentment en el camp aeroespacial; tot i que són més difícils de mecanitzar, ofereixen un rendiment superior.
En el camp no-metàl·lic, els plàstics (com l'ABS i el niló), els materials compostos i els plàstics d'enginyeria també s'utilitzen habitualment en el fresat CNC, especialment en la creació de prototips i la fabricació de productes lleugers.
